Язык генетики: понятия и символы

Наследственность интересовала людей всегда, но до середины XIX века считалось, что признаки родителей смешиваются, как краски: от белого и чёрного получается серое. Такое представление ничего не объясняло — например, почему у двух кареглазых родителей вдруг рождается голубоглазый ребёнок.

Разобрался Грегор Мендель, монах августинского монастыря в Брно, преподававший физику и естествознание. Его опыты с горохом шли с 1856 по 1863 год, результат он доложил в 1865-м и опубликовал в 1866-м. Работу не заметили и переоткрыли лишь в 1900 году, через шестнадцать лет после смерти автора.

Успех Менделя объясняется не удачей, а выбором объекта и метода, и это отдельный вопрос на экзамене.

Почему горох.

— Он самоопыляется, значит, легко получить чистые линии, из поколения в поколение дающие одинаковое потомство. — У него есть контрастные признаки с чётким различием: жёлтые и зелёные семена, гладкие и морщинистые, высокий и низкий стебель. Ничего промежуточного, что можно спутать. — Он даёт много потомков за поколение, а значит, соотношения можно посчитать статистически достоверно. — Он неприхотлив и быстро растёт, за сезон получается новое поколение.

Почему метод. Мендель первым догадался следить не за всеми признаками сразу, а за одним-двумя, и, главное, считать потомков и записывать точные числа. До него натуралисты описывали гибриды словами. Мендель получил соотношение 3 к 1 на тысячах растений — и увидел в этом закон. Такой подход называют гибридологическим методом.

А почему нельзя было изучать наследственность на человеке, тоже спросят. Ответ: малое число потомков, большая продолжительность жизни (одно поколение — двадцать пять лет), невозможность запланированных скрещиваний и огромное число хромосом и признаков. Поэтому генетику человека изучают косвенными методами, о которых речь в последнем уроке модуля.

Работа Грегора Менделя — образец того, как ставится хороший опыт, и полезно разобрать, что именно он сделал правильно.

Горох посевной выбран не случайно, и каждое его свойство работало на замысел:

• • он самоопыляется, а значит, легко получить чистые линии, из поколения в поколение дающие одинаковое потомство;
• • при этом опыление можно взять под контроль: аккуратно удалить пыльники и нанести чужую пыльцу кисточкой — тогда известно точно, кто с кем скрещён;
• • признаки контрастны и однозначны: горошина либо жёлтая, либо зелёная, либо гладкая, либо морщинистая, промежуточных вариантов нет, спорить не о чем;
• • потомства много, и оно созревает за сезон, так что можно считать статистику.

С 1856 по 1863 год Мендель вырастил и вручную обработал около 28 тысяч растений, отслеживая семь пар признаков. Главное новшество было не ботаническим, а математическим: он не описывал потомство словами, а считал растения каждого типа и записывал отношения. Никто до него в биологии так не работал.

Результат казался невозможным: признак, исчезнувший в первом поколении, во втором возвращался примерно у четверти потомков. Значит, он никуда не пропадал. Значит, наследственность передаётся не «смесью соков», а отдельными задатками, которые не смешиваются и не растворяются, а расходятся и сходятся заново.

В то время господствовала теория слияния наследственности: считалось, что признаки родителей смешиваются в потомке, как краски. У этой теории было слабое место, которое мучило самого Дарвина: инженер Флиминг Дженкин в 1867 году указал, что при смешении любое новое полезное отличие за несколько поколений разбавится до неразличимости, и отбору будет не с чем работать. Возражение казалось убийственным. Решение уже существовало — оно лежало в статье Менделя, — но Дарвин её не читал.

В 1865 году Мендель доложил результаты Обществу естествоиспытателей в Брюнне, в 1866-м напечатал статью. Отклика не последовало: доклад с таблицами отношений выглядел странно, математика в биологии казалась неуместной.

Мендель переписывался с крупнейшим ботаником Карлом Нэгели, и тот посоветовал проверить выводы на ястребинке, растении, которым занимался сам. Совет оказался губительным: у ястребинки семена часто образуются без оплодотворения, и потомство просто повторяет материнское растение. Результаты не воспроизводились, и Мендель решил, что его правила годятся не для всего живого. Причины он не знал — апомиксис откроют позже. Последние годы он был настоятелем монастыря и опытов почти не вёл.

В 1900 году, независимо друг от друга, к тем же закономерностям пришли Хуго де Фриз в Голландии, Карл Корренс в Германии и Эрих Чермак в Австрии — и, готовя публикации, обнаружили тридцатипятилетней давности статью, где всё уже было написано. Этот год и считают годом рождения генетики. Само слово «генетика» предложил в 1906 году англичанин Уильям Бэтсон, он же ввёл слова «аллеломорф» (позже сократилось до «аллель»), «гомозигота» и «гетерозигота».

Больше половины ошибок в задачах — не от незнания законов, а от путаницы в словах. Разберём их по одному.

Ген — участок ДНК, кодирующий один признак (точнее, один белок). Аллель — конкретный вариант этого гена: ген окраски семян имеет аллель «жёлтые» и аллель «зелёные». Аллельные гены лежат в одинаковых участках парных (гомологичных) хромосом и обозначаются одной буквой: A и a.

Доминантный аллель подавляет действие другого и проявляется у гибрида; обозначается прописной буквой. Рецессивный подавляется и проявляется только в отсутствие доминантного; обозначается строчной буквой той же пары.

Гомозигота — организм, у которого оба аллеля одинаковы: AA (доминантная) или aa (рецессивная). Гетерозигота — оба аллеля разные: Aa. Запомни следствие: гомозигота даёт один тип гамет, гетерозигота — два. На этом строятся все расчёты.

Генотип — совокупность всех генов организма. Фенотип — совокупность внешних и внутренних признаков. Связь между ними не механическая: одинаковый фенотип может давать разный генотип (AA и Aa внешне неразличимы), и это причина, по которой генотип приходится вычислять, а не видеть.

Чистая линия — потомство, гомозиготное по изучаемому признаку: при скрещивании внутри линии расщепления не бывает.

Как определить, какой признак доминантный. Это отдельный навык, нужный в задачах, где доминирование не указано. Два правила:

1. Если у родителей признак есть, а у ребёнка его нет — признак доминантный, а у ребёнка проявился рецессив (родители были гетерозиготами). 2. Если у родителей признака нет, а у ребёнка он появился — признак рецессивный, родители были гетерозиготными носителями.

Второе правило — самое ходовое в задачах про наследственные болезни: здоровые родители, больной ребёнок означает рецессивную болезнь и генотипы родителей Aa × Aa.

Правило чистоты гамет — теоретическое основание всего. В каждую гамету попадает только один аллель из пары, потому что в мейозе гомологичные хромосомы расходятся по разным клеткам. Аллели не смешиваются и не «портят» друг друга: рецессивный аллель, пробыв в гетерозиготе несколько поколений, проявится в прежнем виде. Именно это и объясняет, почему признак может «перепрыгнуть» через поколение.

Сами слова, которыми мы пользуемся, появились позже Менделя и появились из опыта, который стоит знать: он проводит границу между наследственным и ненаследственным.

Датчанин Вильгельм Иоганнсен работал с фасолью. Он взял чистую линию — потомство одного самоопыляющегося растения, то есть генетически одинаковые особи, — и стал отбирать в ней самые крупные семена и высевать их отдельно, а самые мелкие отдельно. Опыт шёл несколько поколений.

Результат оказался неожиданным. В смешанном посеве отбор работал: выбирая крупные семена, можно было получить более крупносеменную линию. А внутри чистой линии отбор не давал ничего: сколько ни высевай самые крупные семена, среднее следующего поколения оставалось прежним. Разница в размере внутри чистой линии была настоящей, её можно было измерить линейкой, — но она не передавалась по наследству, потому что зависела от условий: места на грядке, света, влаги.

Вывод Иоганнсена: изменчивость бывает двух родов. Одна связана с наследственными задатками и отбору поддаётся; другая вызвана условиями и по наследству не идёт. Для первой он в 1909 году предложил слова «ген» и «генотип» — совокупность задатков организма, а для того, что получается в итоге, видимого и измеримого, — слово «фенотип».

Почему это важно для задач и для жизни. Фенотип — результат работы генотипа в определённых условиях: одно и то же растение на бедной почве и на удобренной будет выглядеть по-разному, оставаясь генетически тем же. Поэтому в генетической задаче всегда подразумевается, что условия одинаковы, а различия — наследственные. И поэтому же тренированность спортсмена или знание языка не передаются детям: это изменения фенотипа, в генотип они не переписываются.

Заодно ещё два слова из того же ряда. Генофонд — совокупность генов популяции, а не особи; геном — совокупность генов, характерная для гаплоидного набора вида. Путать генотип с геномом и генофондом — частая ошибка в формулировках.

Расчёт числа типов гамет — заготовка для половины задач линии 4, и он делается механически.

Правило: число типов гамет равно 2 в степени n, где n — число генов в гетерозиготном состоянии. Гомозиготные пары не считаются вовсе: по ним вариант всегда один.

Проверим на примерах:

— AA — гетерозиготных пар нет, n = 0, гамета одного типа: A. — Aa — одна гетерозиготная пара, n = 1, два типа: A и a. — AaBb — две гетерозиготные пары, n = 2, четыре типа: AB, Ab, aB, ab. — AABbCc — гетерозиготны две пары из трёх, n = 2, четыре типа: ABC, ABc, AbC, Abc. Обрати внимание: аллель A входит в каждую гамету, потому что другого варианта у организма нет. — AaBbCc — n = 3, восемь типов.

Как выписывать гаметы без ошибок. Иди по генам слева направо и перебирай варианты, как в таблице умножения. Для AaBb: берём A, к нему по очереди B и b — получаем AB и Ab; берём a, к нему B и b — получаем aB и ab. Никогда не пиши в одной гамете два аллеля одного гена (AAB или Aab) — это грубая ошибка: в гамету попадает по одному аллелю каждого гена.

Важная оговорка. Формула работает только при независимом наследовании, то есть когда гены лежат в разных парах хромосом. Если гены сцеплены (лежат в одной хромосоме), число типов гамет меньше, и об этом речь в уроке про сцепленное наследование.

Зачем нужно анализирующее скрещивание. Организм с доминантным признаком может иметь генотип AA или Aa, а внешне это не различить. Чтобы узнать, его скрещивают с рецессивной гомозиготой (aa). Логика проста: рецессивная гомозигота даёт только гаметы a, поэтому фенотип потомства целиком определяется тем, какие гаметы дал испытуемый. Всё потомство единообразно — значит, испытуемый был AA. Расщепление примерно 1 к 1 — значит, Aa.

Первый закон (единообразия гибридов первого поколения): при скрещивании двух гомозиготных особей, различающихся по одной паре признаков, всё первое поколение единообразно и по генотипу (Aa), и по фенотипу. Второй закон (расщепления): при скрещивании гибридов F₁ между собой во втором поколении наблюдается расщепление по фенотипу 3 : 1, по генотипу 1 : 2 : 1. Третий закон (независимого наследования): гены разных пар признаков, лежащие в разных парах хромосом, наследуются независимо, давая в F₂ расщепление 9 : 3 : 3 : 1. В основе всего лежит правило чистоты гамет: аллели не смешиваются, и в каждую гамету попадает только один аллель из пары. Цитологическое объяснение — расхождение гомологичных хромосом в анафазе мейоза I. Важное ограничение: законы Менделя работают, если гены не сцеплены (лежат в разных парах хромосом), нет взаимодействия генов и все типы гамет и зигот одинаково жизнеспособны.

Правило чистоты гамет формулируют так: в гамету попадает только один аллель из пары. Мендель вывел его из чисел, не имея представления ни о хромосомах, ни о мейозе, — и в этом сила его догадки. Но нам разбирать легче: механизм известен, и в развёрнутом ответе требуют именно его.

Шаг 1. Аллели одного гена лежат в одинаковых местах гомологичных хромосом: отцовский экземпляр в отцовской хромосоме, материнский — в материнской. У гетерозиготы Aa это означает: A сидит в одной хромосоме пары, a — в другой.

Шаг 2. В первом делении мейоза гомологичные хромосомы расходятся к разным полюсам. Разъезжаются не половинки хромосомы, а хромосомы целиком — значит, A и a неизбежно попадают в разные клетки.

Шаг 3. Следовательно, гетерозигота даёт ровно два типа гамет, A и a, и поровну: 50 на 50. Не бывает гаметы, несущей «полтора аллеля» или «смесь» — вот что означает слово «чистота».

Шаг 4. При оплодотворении гаметы встречаются случайно. Отсюда и знаменитое расщепление: у потомков Aa × Aa доля AA составит четверть, Aa — половину, aa — четверть. Отношение 3:1 по внешнему виду — следствие случайной встречи, а не какого-то «стремления природы».

Почему это объясняет исчезновение и возвращение признака. У гибрида Aa рецессивный аллель присутствует, но не проявляется: внешне растение выглядит как доминантное. В мейозе он спокойно уходит в свою гамету, а во втором поколении две такие гаметы могут встретиться — и признак возвращается целым, не «разбавленным». Именно это и сокрушило теорию слияния.

Условия, при которых всё работает. Их надо называть, потому что задания на это рассчитаны:

• • родители гомозиготны по изучаемому признаку (чистые линии) — иначе первое поколение не будет единообразным;
• • гены лежат в разных парах хромосом, если признаков несколько (иначе вмешается сцепление);
• • гаметы образуются и встречаются равновероятно, и все зиготы одинаково жизнеспособны;
• • потомков много. Расщепление 3:1 — это вероятность, а не обязательство. В семье с четырьмя детьми совершенно не обязательно будет ровно один больной: вероятность каждого рождения считается заново и не зависит от предыдущих. На этой ловушке в задачах теряют баллы постоянно.

Число типов гамет считается по формуле 2ⁿ, где n — количество пар генов, находящихся в гетерозиготном состоянии (гомозиготные пары дают только один вариант и в счёт не идут). Примеры: AA — 1 тип гамет (A); Aa — 2 типа (A и a); AaBb — 4 типа (AB, Ab, aB, ab); AaBbCc — 2³ = 8 типов (ABC, ABc, AbC, Abc, aBC, aBc, abC, abc); AABbcc — гетерозиготна только одна пара, значит 2 типа (ABc и Abc). Формула верна при независимом наследовании; если гены сцеплены и кроссинговер не учитывается, гетерозигота даёт всего 2 типа гамет независимо от числа генов в сцепленной группе.